ЗППП - заболевания передающиеся половым путем
Поиск лекарств : Аптеки Москвы|Каталог
ЗППП Журнал о заболеваниях передаваемых половым путем ╧5 1996 г.
Сопутствующие заболевания

Несвоевременное лечение ЗППП способствует появлению сопутствующих заболеваний...

Форум ЗППП

Общение без последствий...

История читателя

Как я узнал о своей болезни...

Архив жирнала ЗППП

Полный архив журнала ЗППП на нашем сайте www.ozppp.ru
Материалы для специалистов: журнал ЗППП

ЖУРНАЛ О ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ ╧5 1996 г.

Оригинальные статьи

Сравнительная клиническая эффективность Зовиракса и Алпизарина при профилактике рецидивирующего генитального герпеса

Л.Н. Хахалин, Ф.И. Абазова, Л.К. Борисенко, В.А. Исаков, Н.П. Кузнецова, А.А. Пересецкий
"САНАМ", НИИ гриппа МЗиМП РФ, Иркутский ГМИ, ЦЭМИ РАН
В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании сравнивали клиническую эффективность Зовиракса и Алпизарина при лечении рецидивов и супрессивной терапии 67 больных генитальным герпесом. Полная стойкая ремиссия наблюдалась у 73% больных, принимавших Зовиракс, и у 19% больных, лечившихся Алпизарином.

Рецидивирующий генитальный герпес (РГГ) в настоящее время является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем во всех развитых странах, так как в отличие от других заболеваний, передаваемых половым путем, генитальным герпесом страдают не только представители сексуальных меньшинств и асоциальных групп, но в равной степени и те, кто не нарушает моральных и религиозных запретов. Это плохо излечимое заболевание приводит к психологическим стрессам и практически пожизненным физическим страданиям. В 90-е гг., по данным эпидемиологов США, острую атаку генитального герпеса ежегодно переносят 300-500 тысяч людей, а РГГ страдают около 0,01% населения или 8-10% всех лиц, когда-либо перенесших острый эпизод генитального герпеса [4]. Отечественных эпидемиологических данных на этот счет нет, но, учитывая уровень урбанизации, социально-экономические условия и сексуальную активность населения, можно предположить, что частота развития РГГ в России существенно не отличается от данных США.

Появление 20 лет назад на фармацевтическом рынке ацикловира (Зовиракса) резко улучшило ситуацию и перспективы лечения для больных генитальным герпесом на Западе, где применение Зовиракса при тяжелых рецидивах генитального герпеса и для профилактики РГГ обеспечило успех в 73-85% случаев. В настоящее время там используют 2 метода контроля РГГ Зовираксом: метод «острой» терапии, при которой Зовиракс назначается только при развитии рецидива на 5-12 дней в дозе 1 г в сутки, и метод «супрессивной» (подавляющей) терапии, при которой больной РГГ принимает препарат в дозе 800 мг в сутки непрерывно ежедневно в течение 4-6 мес и более, до нескольких лет.

Однако вплоть до начала активного продвижения препарата в Россию (с 1994 г.) прогноз для огромного большинства больных РГГ в России оставался неутешительным. Как нам представляется, причинами этого являются: с одной стороны, определенный консерватизм отечественных специалистов и существующий дефицит информации о современных методах терапии РГГ; с другой стороны, внедрению Зовиракса и других современных химиотерапевтических препаратов для лечения РГГ в России до сих пор препятствует прямая навязчивая реклама так называемых «противовирусных препаратов неспецифического действия», которая создает иллюзию наличия эффективных средств лечения этого заболевания, являющихся на самом деле, в силу их неспецифичности, "непрямого действия" и дозонезависимого эффекта, лишь суррогатами современных противовирусных лекарств.

Традиционные методы лечения РГГ в российской медицинской практике, как правило, включают топическое применение дезинфицирующих средств в сочетании или с последовательным приемом ряда противовирусных препаратов (алпизарин, бонафтон, видарабин, оксолин, флекозид, хелепин и др.) [3]. Ретроспективньй анализ показывает цикличность в смене «моды» с одного препарата на другой, при неизменности неубедительных результатов лечения и клинической эффективности. Одним из наиболее часто используемых при лечении РГГ противогерпетических препаратов в России является Алпизарин.

Цели и задачи исследования

Настоящее исследование проведено для выяснения преимуществ и недостатков, а также изучения сравнительной клинической эффективности Зовиракса и Алпизарина при лечении рецидивов генитального герпеса и при супрессивной терапии РГГ на протяжении четырех месяцев.

Задачами исследования являлись: (1) изучение терапевтической и профилактической противовирусной эффективности каждого из указанных противовирусных препаратов, (2) изучение сравнительной терапевтической (клинико-лабораторной) и профилактической противовирусной эффективности Зовиракса и Алпизарина, (3) изучение безопасности и переносимости указанных препаратов при лечии обострений и профилактике рецидивов генитального герпеса у взрослых.

Тип исследования - открытое сравнительное параллельное рандомизированное многоцентровое исследование, IV фаза. Данное исследование было проведено с соблюдением этических норм, изложенных в текущей редакции Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Гонконг. 1989 г.).

Отбор пациентов

Диагноз РГГ у всех больных был установлен на основании классических, хорошо выраженных симптомов заболевания и подтвержден вирусологически. Критериями включения больного в исследование независимо от его пола были: а) возраст от 18 до 45 лет включительно; б) частое рецидивирование заболевания в ближайшем анамнезе -в исследование включались больные, которые в течение последних 6 месяцев до начала наблюдения не менее 6 раз обращались к врачу по поводу обострений РГГ; в) подтверждаемость рецидивирования - в исследование включались больные, у которых в течение периода наблюдения (6 недель) отмечался хотя бы один рецидив РГГ, подтвержденный вирусологически; г) согласие больного - в исследование включались больные, давшие информированное устное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения из исследования являлись: а) частота рецидивов РГГ менее 6 раз за 6 месяцев, предшествовавших периоду наблюдения; б) отсутствие вирусологически подтвержденного обострения в период 6-недельного наблюдения; в) невозможность регулярно в соответствии с протоколом, посещать врача; г) прием других противовирусных препаратов в период клинического испытания; д) наличие хотя бы одного из следующих состояний: аллергических заболеваний кожи и слизистых оболочек, хронического заболевания почек, острой почечной недостаточности, нарушений процесса пищеварения в кишечнике, подагры или гиперурикемии, в т. ч. в анамнезе; е) серопозитивность в тестах на ВИЧ-инфекцию, сифилис или хламидиоз; ж) гиперчувствительность к ацикловиру или Зовираксу.

Всего в сравнительном исследовании приняло участие 67 больных, полностью соответствующих критериям включения в испытание. Из полученных данных следовало, что по всем показателям исходной тяжести течения РГГ (т. е. до начала лечения тем или другим препаратом) больные в группах, получавших Алпизарин и Зовиракс, статистически достоверно не различались.

Схема исследования

Исследование проводилось в 1994-1996 гг. одновременно в 3 противогерпетических учреждениях (Москва, С.-Петербург, Иркутск) по разработанному нами и утвержденному протоколу, приложением к которому была индивидуальная регистрационная карта (ИРК). В ней по единой схеме регистрировались все клинические и параклинические признаки РГГ при каждом визите больного к врачу-исследователю, начиная с первого. ИРК заполнялась на каждого потенциального больного.

В каждом учреждении распределение больных по группам, получающим Зовиракс или Алпизарин, производилось в соответствии с рандомизационными кодами по методу блоковой рандомизации (10 блоков по 4 пациента для каждого учреждения). Для первого больного, пришедшего на 5-й визит и соответствующего критериям рандомизации, выбиралась первая буква из рандомизационного кода (А) и ему назначался Алпизарин. Для второго больного, пришедшего на 5-й визит и соответствующего критериям рандомизации, выбиралась вторая буква из рандомизационного кода (Б) и ему назначался Зовиракс, и т. д., в порядке, который определялся последовательностью прихода больных.

Зовиракс (ацикловир) - синтетический, ациклический гуанидиновый нуклеозид производства фирмы GlaxoWellcome (Великобритания). Обладает противовирусной активностью в отношении возбудителя простого герпеса типа 1 и 2, вируса опоясывающего лишая, вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса. Выпускается и использовался в клинических испытаниях в виде таблеток, содержащих 200 или 400 мг ацикловира.

Алпизарин - препарат российского производства, [(2-С-В-1 )-гл икопиракозил-1,3,6,7-тетраоксан-тон]. Широко используется в странах СНГ для лечения больных герпесвирусными заболеваниями в качестве противовирусного средства. Выпускается и использовался в клинических испытаниях в виде таблеток, содержащих 100 мг алпизарина.

Лечебная доза Зовиракса, в соответствии с инструкцией по применению препарата, составляла 200 мг 5 раз в день (общая суточная доза 1000 мг) на протяжении 5-12 дней, профилактическая - 400 мг 2 раза в день (общая суточная доза 800 мг).

Лечебная доза Алпизарина составляла 100 мг 4 раз в день (общая суточная доза 400 мг) на протяжении 7-12 дней, профилактическая - 100 мг 2 раза в день (общая суточная доза 200 мг).

Назначение Зовиракса или Алпизарина, в соответствии с рандомизационными кодами, производилось во время 5-го визита, который соответствовал первому дню 2-го наблюдаемого рецидива. Больные принимали препарат внутрь в таблетках, вначале в лечебной дозе до купирования рецидива (Зовиракс - от 5 до 12 дней, Алпизарин - от 7 до 12 дней), затем в профилактической дозе до окончания клинического испытания. В случае развития очередного рецидива РГГ дозы исследуемых препаратов увеличивались до лечебной, а по окончании рецидива вновь уменьшались до профилактических. Тем самым практически нивелировалась возможная разница в лечебной и профилактической активности того и другого препаратов. Общая продолжительность приема каждого исследуемого препарата для каждого больного составляла 4 календарных месяца (120 дней).

В процессе лечения не допускался прием других противовирусных лекарственных средств кроме Зовиракса или Алпизарина. Кроме того, не допускалось применение других лечебных мероприятий, которые могли повлиять на картину заболевания и оценку эффективности лечения.

Оценка эффективности препаратов

Клиническая эффективность. В процессе исследования мы количественно оценивали симптомы заболевания и фиксировали их в соответствующих разделах индивидуальной регистрационной карты (ИРК): 1) субъективные (боль, жжение, зуд); 2) симптомы интоксикации (слабость, познабливание, головная боль, повышение температуры тела); 3) местные изменения (количество очагов, площадь поражения, гиперемия, геморрагии, некроз, регионарный лимфаденит, везикулы, эрозии, корочки). Все симптомы оценивались в баллах (0-1-2) по строго оговоренным количественным критериям.

Оценка лечебной и профилактической эффективности препаратов проводилась по следующим критериям: а) количественное изменение балльной оценки каждого субъективного и объективного клинического признака рецидива по сравнению с исходными данными; б) длительность первого и последующих леченных рецидивов; в) качественные изменения в характеристике рецидивов; г) время от начала терапии до возникновения следующего рецидива; д) общее количество рецидивов в течение 4 месяцев приема препарата в профилактической дозе; е) общая продолжительность периодов ремиссии в течение 4 месяцев приема препарата в профилактической дозе (в днях).

Специальные исследования включали: определение уровня репродукции антигенов вируса простого герпеса (ВПГ) в мазках методом прямой иммунофлуоресценции и уровня антител к ВПГ (IgM и IgG) в мазках иммуноферментным методом.

Общие исследования. Клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (содержание креатинина, активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы).

Осложнения. Нежелательные явления. Нежелательное явление (НЯ) определялось как любое неблагоприятное событие, возникавшее у субъекта во время проведения клинического исследования, независимо от его связи с исследуемым препаратом. Отклонения в лабораторных показателях, которые расценивались исследователями как клинически значимые, также относили к НЯ и регистрировались на специальной странице по нежелательным явлениям в ИРК.

Статистическая обработка материалов. Для сравнения клинической эффективности препаратов по тому или другому показателю применялись стандартные методы математической статистики [1]. Для проверки гипотезы о равенстве средних значений показателей применялась методика критической статистики (2]. Везде для проверки статистических гипотез использовался 95%-ный доверительный интервал.

Для более интегральной оценки клинической эффективности каждого из исследованных препаратов был введен условный показатель качества жизни по признаку «рецидивирующий генитальный герпес» . Предположили, что качество жизни каждого больного РГГ определяется суммой длительности рецидивов (в днях) ns, умноженной на показатель тяжести рецидивов μs. Сумма рассчитывалась по всем рецидивам в течение 120-дневного срока наблюдений, начиная со 2-го леченного рецидива; не рассматривались больные, отказавшиеся от лечения. Показатель тяжести обострения мы рассчитывали по формуле: , , где рк - значение показателя тяжести обострения. Показатель тяжести может принимать значения в интервале от 0 до 2, однако в

наших данных он не принимал значений >1. Таким образом, предполагалось, что если среднее рк = 1. то последствия обострения длятся столько же дней, что и само обострение. В таблице 2 представлены конкретные значения показателей качества жизни (ПКЖ) для исследованных больных с РГГ.

Результаты исследования

Нежелательные явления (НЯ) были отмечены у одной больной, получавшей Зовиракс (головная боль в течение 5 дней приема первой лечебной дозы препарата, которая в последующем ни разу не повторялась). При приеме Алпизарина НЯ не отмечались.

Никаких достоверных изменений в динамике биохимических показателей, формулах мочи и крови, а также в показателях специальных исследований напряженности противогерпетического иммунитета в процессе сравнительного исследования получено не было. Наиболее важные результаты исследования представлены в таблице 1.

 

Таблица 1
Показатели клинической эффективности Алпизарина и Зовиракса при лечении РГГ

 

Из данных, представленных в таблице 1, следует, что:

- выявлены стастистически достоверные различия между двумя контрольными группами пациентов в частоте рецидивов (таблица 1 пункт 1), в длительности леченного рецидива (таблица 1 пункт 7), в длительности ремиссий на фоне профилактического приема препаратов (таблица 1 пункт 8).

- в обеих группах наблюдается уменьшение длительности рецидивов на фоне профилактического приема препаратов (t =2,3; р<0,05 - для Алпизарина и t =3,5; р<0,01 - для Зовиракса).

ПКЖ у исследованных больных РГГ приведены в таблице 2.

 

Таблица 2
Показатель качества жизни (ПКЖ) у исследованных больных с РГГ
   
Препарат
Количество больных
Параметр
ПКЖ
Алпизарин
16
среднее значение
16,6
стандартное отклонение
15,9
Зовиракс
.40
среднее значение
3,1
стандартное отклонение
6,4

 

Как видно из таблицы 2, Зовиракс имеет более чем 5-кратное (15,9:3,1) превосходство в этом показателе перед Алпизарином. Вычислив значение t-критерия для проверки статистической достоверности различия средних значений ПКЖ 16,6 и 3,1, мы получили t= 3,29, что позволяет говорить о статистически достоверном (р<0,05) различии средних величин.

 

Рис. 1. Различия в клинической противогерпетической эффективности профилактического приема Алпизарина и Зовиракса при РГГ.

 

Для большей наглядности результатов испытаний на рис. 1 представлены коэффициенты отношения некоторых полученных показателей клинической эффективности для одного препарата к соответствующему показателю для другого препарата.

Обсуждение результатов

При оценке лечебного эффекта препарата на рецидив генитального герпеса мы вправе ориентироваться на следующие клинические параметры: продолжительность и тяжесть рецидива в сравнении с рецидивом, не леченным этим препаратом, наличие осложнений рецидива, длительность ремиссии. В нашем исследовании при сравнении этих показателей, рассчитанных для больных, получавших Алпизарин или Зовиракс, мы не выявили статистически достоверных изменений ни для каждого препарата, ни между ними. Объяснения этого результата, на наш взгляд, связаны не только со статистическими ограничениями проведеннного исследования (небольшое число наблюдений, большой разброс данных и др.), но и с рядом неучтенных или не подвергающихся учету факторов менструальные циклы у женщин, стрессы, сезонная и эпидемическая заболеваемость, социальный статус, активность половой жизни, местный экологический фон и т. д.).

При выборе препарата для контроля за течением РГГ врачи и больные обычно ориентируются на такие характеристики лекарства, как потенциальная вероятность вызывать стойкую полную ремиссию (противорецидивный эффект) и снижать тяжесть клинических проявлений рецидива. Чтобы исключить влияние на эти характеристики препаратов разныцы в исходной тяжести («непохожести») больных. мы проверили исходную сопоставимость больных обеих групп (таблица 1 пункты 2, 4-5) и при этом не выявили достоверных различий ни по отдельным показателям, ни по суммам баллов. Это факт позволил считать больных обеих групп сопоставимыми по исходной тяжести и частоте рецидирования РГГ. Следовательно, возможная разница в противорецидивном эффекте у сопоставимых по тяжести течения РГГ больных скорее всего обусловлена противовирусной активностью препарата.

Судя по данным научной литературы, наиболее значимым для прогноза терапии любым противогерпетическим препаратом является чувствительность к препарату того сероварианта герпесвируса который вызывает обострение РГГ [3]. Однако в клинической практике подобные исследования никогда не проводятся, и, следовательно, врач всегда ориентируется на информацию, полученную из специальных исследований. Как уже упоминалос [4], при профилактическом приеме Зовиракса клиническая противорецидивная эффективность составляет 73-85%. По Алпизарину четтко установленных данных нет. Как показывают наши данные Зовиракс, применяемый при РГГ для профилактики рецидивов, обладает следующими преимуществами по сравнению с Алпизарином (см. рис.1)

- в 3,8 раза чаще вызывает стойкие ремиссии - (30/41) (5/26)

- в 2,8 раза снижает количество больных, у которых продолжаются рецидивы на фоне приема препарата (среди не отказавшихся от лечения) - (11/16) (10/40)

- в 15,8 раза реже приводит к отказу больных от продолжения терапии - (10/26):(1/41).

При детальном рассмотрении каждой из этих позиций выясняется следующее. Во-первых, наши данные подтверждают уже опубликованные сведения о том, что Зовиракс вызывает формирование стойких ремиссий РГГ у 75-83% больных; по нашим данным - у 73%. (у 30 из 41 больного). В то же время на фоне профилактического приема Алпизарина ремиссия формируется только у 19% (у 5 из 26 больных). Во-вторых, наблюдается статистически достоверное различие в частоте рецидивов на фоне приема препаратов, среднее число рецидивов на одного больного на фоне приема Алпизарина составляет 2,19, на фоне приема Зовиракса - 0,40 (различие в 5,5 раза). В-третьих, во всех случаях отказа от продолжения профилактического лечения РГГ Алпизарином (10 из 26 больных) причиной этого было недовольство больного его низким противорецидивным эффектом. Это означало, что больной был недоволен не только тем, что у него продолжается активное обострение РГГ, но и тем, что клиническая тяжесть рецидивов принципиально не уменьшилась. Полученные нами данные указывают на справедливость такого заключения: до назначения Алпизарина средняя клиническая тяжесть рецидива составляла 8,77, а на фоне приема препарата - 6,82 балла. И хотя эти показатели практически не отличались от тех, которые были получены для больных с рецидивами на фоне Зовиракса (8,96 и 7,88 соответственно), продолжающееся ритмичное возникновение рецидивов на фоне приема Алпизарина создавали у больных обоснованное впечатление неэффективности проводимого лечения.

Именно исходя из необходимости в доступной форме донести до больных с РГГ информацию о результатах отечественного многоцентрового сравнительного испытания Алпизарина и Зовиракса, мы ввели интегральный показатель "качества жизни". В нем в качестве меры успеха профилактической терапии мы учитывали сумму длительности рецидивов в днях, умноженную на показатель качества (тяжести) рецидива. Последнее делалось для того, чтобы нивелировать вероятное влияние этих составляющих на впечатление больного о рецидиве РГГ (возможные варианты качества рецидива -длинный тяжелый, длинный средний, длинный легкий, короткий тяжелый, короткий средний, короткий легкий). Сумма длительности рецидивов рассчитывалась для каждого больного по каждому наблюдавшемуся у него рецидиву на протяжении всего 120-дневного срока наблюдений, начиная с первого же рецидива, возникшего на фоне профилактического лечения тем или другим препаратом. Расчеты давали показатель, равный отношению числа свободных от рецидива и его последствий дней к 120-дневному сроку наблюдения. По средним значениям этого показателя Зовиракс более чем в 5 раз (15,9:3,1=5,4) улучшает качество жизни больных. Замечательно то, что этот вывод подтверждается статистической достоверностью (р<0,05).

Проведенное сравнительное испытание лечебного и профилактического эффекта Алпизарина и Зовиракса при тяжелом течении РГГ позволило нам прийти к следующим выводам:

1. Профилактический режим приема Зовиракса вызывает формирование стойкой полной ремиссии у 73% больных, в то время как прием Алпизарина - только у 19%.

2. При выборе препарата для профилактического лечения РГГ следует учитывать, что Зовиракс более чем в 5 раз превосходит Алпизарин в восстановлении качества жизни.

3. Четырехмесячный ежедневный прием Зовиракса или Алпизарина не приводит к развитию каких-либо субъективных или объективных симптомов непереносимости, токсических воздействий и осложнений.

 

Литература

1. Айвазян СА, Енюков ИС, Мешалкин ЛД. Прикладная статистика. Основы моделирования и первичная обработка данных. Москва, Финансы и статистика, 1983.

2. Большее ЛН, Смирнов НВ. Таблицы математической статистики. Москва, Наука, 1965.

3. Ершов ФИ, Чижов НП. Лечение вирусных инфек-

ций. Клин фармакол терап 1995; 4 (4):75-78.

4. Миндел А. Генитальный герпес - «забытая эпидемия». ЗППП 1995; 2:3-10.

Comparative clinical efficacy of Zovirax and Alpizarin in the treatment of recurrent genital herpes

L.N. Khakhalin, F.I. Abazova, L.K. Borisenko, V.A. Isakov, N.P. Kuznetzova, A.A. Peresetsky.
Moscow, St. Petersburg, Irkutsk.

 

The efficacy of Zovirax and Alpizarin in the episodic treatment and suppression of recurrent genital herpes was assessed in 3 multicenter open randomized trials that enrolled 67 patients. Zovirax was administered 200 mg x 5 times daily for 5-12 days following 400 mg bid for 4 months. Alpizarin was administered 100 mg x 4 times daily for 7-12 days and then 100 mg bid for 4 months. The therapy with Zovirax for suppression of recurrent genital herpes resulted in complete clinical cure of 73% of patients in compare with 19% of patients treated with Alpizarin.

_______________________________

©Л.Н. Хахалин, Ф.И. Абазова, Л.К. Борисенко, В.А. Исаков, Н.П. Кузнецова, А.А. Пересецкий

К оглавнению журнала "О ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ" ╧5 1996 г.

Отзывы, раздел: Журнал о заболеваниях передаваемых половым путем ╧5 1996 г.:

Ваше имя:
Отзыв:
Разрешено использование тэгов:
<b>жирный текст</b>
<i>курсив</i>
<a href="http://site.ru">ссылка</a>