ЗППП - заболевания передающиеся половым путем
Поиск лекарств : Аптеки Москвы|Каталог
ЗППП Журнал о заболеваниях передаваемых половым путем ╧5 1996 г.
Сопутствующие заболевания

Несвоевременное лечение ЗППП способствует появлению сопутствующих заболеваний...

Форум ЗППП

Общение без последствий...

История читателя

Как я узнал о своей болезни...

Архив жирнала ЗППП

Полный архив журнала ЗППП на нашем сайте www.ozppp.ru
Материалы для специалистов: журнал ЗППП

ЖУРНАЛ О ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ ╧5 1996 г.

Обзорная информация

Лечение вульвовагинального кандидоза

СЕ. Риф, У. К. Левайн, ММ. МакНейл, С. Фишер-Хоч, С. Д. Холмбьерг, А. Дьюэрр, Д. Смит, Дж.Д. Соубел, Р. В. Пиннер(1)
Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) - вторая по распространенности форма вагинита - поражает в основном женщин детородного возраста. С 1970-х гг. для лечения ВВК стали применяться новые лекарственные средства. Настоящий обзор посвящен выбору подходящих лекарственных препаратов для лечения этого заболевания и критической оценке публикаций по этому вопросу. Для лечения острых эпизодов ВВК у небеременных женщин клинически и микологически эффективны некоторые противогрибковые препараты местного и орального применения. Препараты для местного применения следует считать первым этапом терапевтического воздействия, однако иногда применяемые перорально препараты лучше переносятся больными. У беременных женщин при острых эпизодах ВВК препаратами выбора следует считать средства местного воздействия. В отношении ВИЧ-инфицированных женщин, согласно опубликованным работам, следует придерживаться той же тактики, что и для неинфицированных ВИЧ, по крайней мере до тех пор, пока не будут разработаны специальные рекомендации по этому вопросу. Оптимальные режимы лечения рецидивирующего ВВК пока еще не определены; однако была доказана эффективность применения низкой перорапьной дозы (100 мг/день) кетоконазола. Настоятельно необходимы хорошо спланированные исследования оптимальной терапии ВВК у женщин, инфицированных ВИЧ, а также при рецидивирующих формах ВВК.

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) - воспалительный процесс, поражающий наружные женские половые органы и/или влагалище и обусловленный внедрением в поверхностный слой эпителиальных клеток дрожжеподобных грибов p. Candida, является второй среди наиболее распространенных форм вагинитов в США, уступающей по частоте только бактериальному вагинозу [1]. Эпидемиология и патогенез ВВК нашли отражение в ряде публикаций [1-7]. В 1849 г. Wilkinson первым сообщил о наличии взаимосвязи между грибами и влагалищными выделениями [5]. В 1935 г. было внедрено специфическое местное противогрибковое лечение генцианвиолетом. Нистатин начали применять в 1955 г., и он оставался основным лекарственным противогрибковым средством до 1970-х гг., когда появились первые имидазолы. С 1970-х гг. для лечения ВВК стали применяться несколько новых лекарственных препаратов.

 

Предпосылки

Подсчитано, что из 100 млн ежегодных визитов к врачам по поводу вагинита около 20-25% обусловлены ВВК [1]. С 1980 по 1990 г. число врачебных назначений по лечению ВВК возросло на 80% [2]. Приблизительно 75% женщин переносят в течение своей жизни по крайней мере один эпизод ВВК и у 40-50% из них развивается по крайней мере один рецидив. Относительно небольшое количество женщин (вероятно, менее 5%) страдают точно установленным (3 или более не поддающихся антибактериальной терапии эпизодов ВВК в течение 1 года) РВВК [1]. Хотя ни ОВВК, ни РВВК не являются угрожающими жизни заболеваниями, характерные для них страдания и дискомфорт могут существенным образом сказываться на качестве жизни больных [3].

Наиболее частыми симптомами ВВК являются сильный зуд в области наружных половых органов и влагалищные выделения, хотя эти симптомы не считаются строго специфичными для ВВК. Сильный зуд, обычно обостряющийся по ночам, отмечается практически во всех случаях [4,5]. Характер влагалищных выделений варьирует от суховатых, напоминающих по консистенции творог, до жидких водянистых. К другим известным симптомам можно отнести болезненые ощущения в области вульвы и влагалища, боль при половом сношении и наружную дизурию [4,5].

В качестве факторов риска для развития ОВВК было определено несколько параметров (в том числе терапевтических): беременность, неконтролируемый (нелеченый) сахарный диабет, лечение антибиотиками широкого спектра действия, использование внутриматочной спирали, кортикостероидная терапия, применение оральных противозачаточных средств с высоким содержанием фолликулина. Вопрос о том, является ли применение пероральных противозачаточных средств с низким содержанием эстрогена фактором риска развития ВВК остается открытым [1,6]. Факторы риска в отношении развития ОВВК применимы также к РВВК. К другим, специфическим для РВВК факторам риска, следует отнести СПИД и антиген-специфический иммунодефицит (т. е. сниженные клеточно-опседованные иммунные реакции на АГ Candida) [8]. Однако у большинства женщин, страдающих РВВК, не удается обнаружить очевидных предрасполагающих факторов риска [6].

±SD) у этих больных в момент тики ВВК составляло 506±151 на мкл. У женщин с орофарингеальным кандидозом и кандидозом пищевода этот показатель был равен 230±87 и 30±24 CD4+ на мкл соответственно [11]. В другом перекрестном исследовании Duerr с соавторами установили, что частота вагинального миконосительства Candida не возрастает до тех пор, пока уровень CD4+ клеток не упадет ниже 200 на мкл [12]. Истинная заболеваемость ВВК среди ВИЧ-инфицированных женщин остается неизвестной, и существует настоятельная необходимость проведения хорошо контролируемых исследований этой проблемы среди указанной группы риска.

Методы

С помощью базы данных MEDLINE мы провели поиск англоязычных статей, опубликованных с 1974 по 1993 г по вопросу клинических испытаний противогрибковых препаратов, применявшихся в США для лечения острых и рецидивирующих ВВК. В качестве ключевых слов использовали термин вульвовагинальный кандидоз, названия противогрибковых препаратов или названия групп препаратов (полиены, азолы). В качестве дополнительной информации мы использовали также 2 книги [5,13].

рольные культуральные исследования влагалищного секрета не выявили роста дрожжеподобных грибов. В тех случаях, когда не удавалось получить информацию о комбинированной эффективности, мы оценивали результаты исследований только на основании одного микологического показателя. Мы исключили все клинические испытания, в которых эффективность определялась без оценки результатов микологических исследований. При анализе РВВК мы использовали только те исследования, в которых были зарегистрированы 3 и более клинически и микологически подтвержденных эпизода ВВК на протяжении 12 предыдущих месяцев.

Результаты

На основании вышеуказанных критериев мы включили в настоящий обзор 26 из 30 исследований по применению местной терапии по поводу ОВВК у небеременных женщин [14-43], 15 из 18 работ по применению пероральной терапии ОВВК у небеременных женщин [44-61], 6 из 9 исследований по использованию местной противогрибковой терапии ОВВК у беременных женщин [62-70] и 5 из 10 работ по лечению РВВК у небеременных женщин [71-80]. В таблицах 1-4 представлены результаты клинических испытаний противогрибковой терапии в 4 указанных выше группах с детализацией по следующим параметрам: доза, продолжительность и способ применения противогрибкового средства, а также результат лечения (микологический показатель эффективности и, где возможно, комбинированный эффект).

 

Таблица 1
Суммарные результаты 26 клинических испытаний местного лечения острого вульвовагинального кандидоза у небеременных женщин
                                     
Ссылка, год
Тип исследования1
Препарат2/ежедневная доза или %-ное содержание/ продолжительность

(ДНИ)

Комбинированная эффективность3
Микологическая эффективность3
[14], 1987
ДС/Р
Кло/500 мг/1
10/18 (56%; 33, 79)
11/18 (61%; 39, 84)
Кло/200 мг/3
16/18 (89%; 74, 100)
16/18 (89%; 74, 100)
[15], 1985
ДС/Р
Кло/500 мг/1
31/48 (65%; 51, 78)
32/48 (67%; 53, 80)
Кло/200 мг/3
39/53 (74%; 62, 85)
39/53 (74%; 62, 85)
[16], 1985
ДС/Р/МЦ
Кло/500 мг/1
36/48 (75%; 63, 87)
38/48 (79%; 68, 91)
Кло/200 мг/3
34/48 (71%; 58, 84)
35/47 (74%; 62, 87)
[17], 1985
ОТ/Р
Кло/500 мг/1
. . .
84/102 (82%; 75, 90)
Кло/100 мг/6
. . .
82/97 (85%; 77, 92)
[18], 1982
нс/мц
Кло/500 мг/1
. . .
78/90 (87%; 80, 94)
[19], 1982
ДС/Р
Кло/200 мг/3
. . .
32/56 (57%; 44, 70)
Кло/100 мг/7
. . .
31/54 (57%; 44, 71)
[20], 1974
ДС/Р
Кпо/100 мг/12
. . .
21/22 (95%; 87, 100)
Нис/200000 МЕЛ2
. . .
13/17 (76%; 56, 97)
[21], 1974
ОС/Р
Кло/100 мг/6
. . .
25/40 (63%; 47, 78)
Кло/100 мг/12
. . .
31/46 (67%; 54, 81)
[22], 1981
ДС/Р
Кло/200 мг/3
22/26 (85%; 71, 98)
22/25 (88%; 75, 100)
Кло/100 мг/7
21/28 (75%; 59, 91)
23/28 (82%; 68, 91)
[23], 1978
р
Кло/200 мг/3
. . .
17/23 (74%; 56, 92)
Кло/1 Ой мг/7
. . .
19/23 (83%; 67,98)
[24], 1978
ДС/Р
Кло/100 мг/7
28/34/ (82%; 70, 95)
31/34 (91%; 82, 100)
Кпо/100 мг/14
35/43/ (81%; 70, 93)
36/43 (84%; 73, 95)
Мик/2%/14
31/40 (78%; 65, 90)
33/40 (82%; 71, 94)
[25], 1977
Р/ОТ
Кпо/100 мг/7
. . .
16/20 (80%; 62, 98)
Нис/100000 МЕ/14
. . .
21/29 (72%; 56, 89)
[26], 1983
ДС/СР
Кло/1 %/7
. . .
33/44 (75%; 62, 88)
Мик/2%/7
. . .
35.47 (74%; 62, 87)
[27], 1979
ОТ/Р/МЦ
Мик/2%/14
24/35 (69%; 53, 84)
26/35 (74%; 60, 89)
Мик/2%/7
34/43 (79%; 67,91)
38/43 (88%; 79, 98)
[28], 1978
ДС/Р
Мик/ЛОО мг/14
. . .
32/40 (80%; 68, 92)
Нис/100000 МЕ/14
. . .
25/34 (76%; 62, 91)
[29], 1991
Р/МЦ
Тер/0,4% /7
158/224 (71%; 65, 77)
. . .
Тер/0,8%/7
164/229 (72%; 66, 77)
. . .
Мик/2%/7
152/225 (68%; 61, 74)
. . .
[30], 1990
ДС/Р
Тер/80 мг/3
2/5 (40%; 0,83)
. . .
Мик/2%/7
6/9 (67%; 36, 97)
. . .
Плацебо/.. П
1/9 (11%; 0, 32)
. . .
[31], 1986
ОС/Р
Тер/240 мг/1
. . .
11/20 (55%; 33, 77)
Тер/80 мг/3
. . .
16/17(94%; 83, 100)
Кло/200 мг/1
. . .
15/23 (65%; 46, 85)
[32], 1986
ОТ/Р
Тио/6,5%/1
. . .
20/34 (59%; 42, 75)
Кло/200 мг/3
. . .
21/34 (62%; 45, 78)
[33], 1989
ОС/Р/МЦ
Бут/2% /3
60/105 (57%; 48, 67)
69/95 (73%; 64, 82)
Мик/2%/7
56/110 (51%; 42, 60)
71/103 (69%; 60, 78)
[34], 1984
ДС/Р/МЦ
Бут/2%/3
. . .
101/126 (80%; 73, 87)
Кло/200 мг/3
. . .
91/127 (72%; 64, 79)
[35], 1985
ДС/Р/ПК
Бут/2%/3
. . .
35/44 (80%; 68, 91)
Бут/2%/6
. . .
37/45 (82%; 71, 93)
Мик/2%/6
. . .
28/41 (68%; 54, 83)
[36], 1988
ОС/Р
Бут/20%/3
20/30 (67%; 50. 84)
23/30 (77%; 62, 92)
Кпо/1%/6
20/31 (65%; 48. 81)
21/31 (68%; 51, 84)
[37], 1986
ОС/Р/МЦ
Бут/100 мг/3
. . .
61/97 (63%; 53, 73)
Кло/200 мг/3
. . .
50/88 (57%; 46, 67)
[38], 1986
ДС/Р/МЦ
Плацебо/.../...
16/71 (23%; 13, 32)
25/68 (37%; 25, 48)
Бут/2%/3
49/95 (52%; 42, 62)
57/90 (63%; 53, 73)
Бут/2%/6
56/96 (58%; 48, 68)
73/92 (79%; 71, 88)
Мик/2%/6
50/93 (54%; 44, 64)
61/85 (72%; 62, 81)
[39], 1985
ОС/Р
Бут/2%/3
. . .
23/30 (77%; 62, 92)
Мик/2%/7
. . .
25/33 (76%; 61, 90)
1ДС - двойноеслепое; Р - рандомизированное; МЦ-многоцентровое; ОТ-открытое; НС - несравнительное; CP - сравнительное; ОС - одномоментное слепое; ПК - плацебо-контролируемое.


2 Все препараты применялись интравагинально. Кло - клотримазол; Нис - нистатин; Мик - миконазол; Тер - терконазол; Тио -тиоконазол; Бут - бутоконаэол.
3 Число излеченных/число лечившихся (% излеченных; 95%-ные доверительные интервалы).

 

 

Таблица 2
Суммарные результаты 15 клинических испытаний перорального лечения острого вульвовагинапьного кандидоза у небеременных женщин
              
Ссылка, год
Тип исследования1
Препарат2/путь введения3/ доза4 или %-ное содержание/ продолжительность (дни)
Микологическая эффективность5
[44],1988
от/нс/мц
Флю/по/150 мг/1
109/49 (73%; 66, 80)
[45],1991
ОТ/Р/МЦ
Флю/по/50 мг/1
57/90 (63%; 53, 73)
Кло/ваг/200 мг/3
64/95 (67%; 58, 77)
[46],1988
ДС/Р/МЦ
Флю/по/150 мг/1
63/82 (77%; 68, 86)
Кет/по/200 мг 2 р/день/5
57/54 (77%; 67, 87)
[47],1989
Р/МЦ
Флю/по/150 мг/1
115/160 (72%; 65, 79)
Кло/ваг/200 мг/3
90/145 (62%; 54, 70)
[48], 1985
ОТ/НС
Кет/по/200 мг 2 р/день/5
23/25 (92%; 81, 100)
[49],1983
ОТ/НР/СР
Кет/по/200 мг 2 р/день/5
66/83 (80%; 71, 88)
Кет/по/200 мг 2 р/день/5
54/72 (75%; 65, 85)
[50]. 1984
ОТ/Р
Тио/ваг/6,5%/1
18/20 (90%; 77, 100)
Кет/по/200 мг 2 р/день/5
20/20 (100%; 100, 100)
[51],1983
ОТ/Р
Кет/по/200 мг 2 р/день/3
26/49 (53%; 39, 67)
Кет/по/200 мг 2 р/день/6
27/42 (64%; 50, 79)
Мик/по/100 мг 2 р/день/14
29/49(59%; 45, 73)
[52], 1984
ОС/Р
Кет/по/200 мг 2 р/день/5
22/29 (76%; 60, 91)
Кло/ваг/100 мг/6
20/24 (83%; 68, 98)
[53].1990
НС
Кет/по/200 мг по 2 р/день/5
30/40 (75%; 62, 88)
[54], 1984
р
Кет/по/200 мг по 2 р/день/5
20/26 (77%; 61, 93)
Кло/ваг/100 мг/6
17/21 (81%; 64, 98)
[55],1987
ОТ/Р
Итр/по/200 мг по 2 р/день/1
99/122 (81%; 74, 88)
Итр/по/200 мг/2
116/148 (78%; 72, 85)
Итр/по/200 мг/3
143/170 (84%; 79, 90)
[56]. 1993
Р/ПК
Итр/по/200 мг/3
31/48 (65%; 51, 78)
Кло/ваг/200 мг/3
15/20 (75%; 56, 94)
Плацебо/по/.../3
4/22 (18%; 2, 34)
[57], 1992
ОС/Р/МЦ
Итр/по/200 мг по 2 р/день/1
47/109 (43%; 34, 52)
Кло/ваг/500 мг/1
39/105 (37%; 28, 46)
[58],1987
НС
Итр/по/50 мг по 2 р/день/5
29/31 (94%; 85, 100)

Примечание Данные не пригодны для анализа комбинированной эффективности.
1ОТ - открытое; НС - несравнительное; МЦ - многоцентровое; Р - рандомизированное; ДС - двойное слепое; HP - нерандомизированное; CP - сравнительное; ОС - одномоментное слепое; РК - плацебо-контролируемое.
2флю - флюконаэол; Кло - клотримазол; Кет - кетоконазол; Тио - тиоконазол; Мик - миконазол; Итр - итраконазол.
3ваг - интраавагинальный; по - перорзльный.
4 дана едпевная доза за исключением особо указанных случаев. 5Число излеченных/число лечившихся (% излеченных, 95%-ные доверительные интервалы).

 

Лечение острого ВВК

Местное лечение острого ВВК у небеременных женщин. До 1980 г. препараты для местного применения утвержденные Управлением по контролю качесттва пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лечения ОВВК, включали нистатин, миконазол и клотримазол [5]. С 1980 г. были утверждены 3 новых репарата для местного применения (бутоконазол и клотриназол и тиоконазол). Между тем, миконазол и клотримазол, доступные ранее только по рецепту получили свободное распространение; 7-дневный курс назначается женщинам, перенесшим ранее вагинит, вызванный дрожжеподобными грибами, у которых вновь появляются симптомы заболевания [13,81].

 

 

Таблица 3
Суммарные данные 6 клинических испытаний терапии острого вульвовагинального кандидоза у беременных
          
Ссылка,

год

Тип исследо­вания1
П репарат2/доза3/ продолжительность (дни)
Комбинирован-ная эффективность4
Микологическая
эффективность4
[62], 1977
ОТ/Р/МЦ
Мик/100 мг/14
243/291/(84%; 79, 88)
Нис/100000 ME 2 р/день/15
130/244/(53%; 47, 60)
[63], 1984
ОТ/НС
Кло/500 мг/1
33/42 (79%; 66, 91)
[64], 1974
ОТ/Р
Кло/100 мг/11
5/7 (71%; 38, 100)
Нис/200000 МЕ/11
1/7 (14%; 0, 40)
[65], 1974
ОС/Р
Кло/100 мг/6
21/23 (91%; 80, 100)
Нис/200000 МЕ/6
7/22 (32%; 12, 51)
[66], 1986
Бут/.../3
32/54 (59%; 46, 72)
Бут/..,/6
38/48 (79%; 68, 91)
Мик/.../7
48/59 (81%; 71, 91)
[67], 1985
CP
Тер/240 мг/1
12/20 (60%; 39, 81)
Тер/80 мг/3
11/15 (73%; 51, 96)
Кло/200 мг/3
17/19 (89%; 70, 100)
1 ОТ - открытое; Р - рандомизированное; МЦ - многоцентровое; НС - несравнительное; ОС - одномоментное слепое; CP -сравнительное.


2 Все препараты применяли интравагинально. Мик - миконазол; Нис - нистатин; Кло - клотримазол; Бут - бутоконазол; Тер -терконазол.
3 Дана ежедневная доза за исключением особо указанных случаев.
4 Число излеченных/число лечившихся(% излеченных; 95%-ные доверительные интервалы).

 

В таблице 1 представлены результаты клинических испытаний утвержденных FDA противогрибковых препаратов местного воздействия, в которых применяли избранные нами критерии оценки эффективности. Вопросы местного лечения ВВК обобщены несколькими авторами [1,5,13]. Обычно показатели комбинированной эффективности ниже, чем показатели одной микологической эффективности, потому что при оценке комбинированной эффективности из анализа исключаются женщины, у которых при положительных результатах микологического исследования отсутствуют клинические симптомы заболевания, а также женщины, имеющие такие симптомы при отрицательных результатах микологического исследования.

 

Таблица 4
Суммарные результаты 5 клинических испытаний терапии рецидивирующего вульвовагинального кандидоза у небеременных женщин
      
Ссылка, год
Тип исследования1
Препарата2/путь введения3/ доза и график
Больные без симптомов рецидива4
Микологическая эффективность5
[77], 1989
ДС/Р/ПК
Плацебо/ваг/ежемесячно
4/12(33%; 7,60)
Кло/ваг/500 мг в месяц
7/15 (47%; 21, 73)
[72], 1986
Р/ПК/АК
Плацебо/по/ежедневно
6/21 (29%; 9, 48)
Кет/400 мг за 5 дней в мес
15/21 (71%; 52, 91)
15/21 (71%; 52, 91)
Кет/по/100 мг ежедневно
20/21 (95%; 86,100)
18/21 (86%; 71,100)
[73], 1990
ДС/Р/ПК
Плацебо/ваг/ежемесячно
6/29 (21%; 6, 35)
4/29 (14%; 1, 26)
Кло/ваг/500 мг в месяц
23/33 (70%; 54, 85)
10/33 (30%; 15, 46)
[74], 1990
НС
Итр/200 мг на 5 и 6 дни менстр. цикл
а    11/17 (65%; 42, 87)
6/17 (35%; 13, 58)
[75], 1985
НС
Кет/по/400 мг 5 дн/мес х 3 цикла
26/37 (70%; 56, 85)
13/37 (35%; 20, 51)
1ДВ - двойное слепое; Р - рандомизированное; ПК - ппацебо-контролируемое; АК - активно контролируемое; НС- несравнивни-тельное.
2 Кло - клотримазол; Кет - кетоконазол; Итр - итраконазол.
3 ваг - интравагинальный; по - пероральный.
4 Число лиц без симптомов рецидива/число лечившихся (% с рецидивами; 95%-ные доверительные интервалы).
5 Число излеченных/число лечившихся (% излеченных; 95%-ные доверительные интервалы.

 

(1) Клотримазол. В таблице 5 представлены результаты клинических испытаний интравагинальных лекарственных форм клотримазола при лечении ВВК. В общем полученные в этих испытаниях результаты оказались сравнимыми при всех 4 режимах применения.

 

Таблица 5
Терапевтическая эффективность интравагинального применения клотримазола при клинических испытаниях
Продолжительность лечения, ежеднев­ная доза
Микологическая эффективность
Комбинированная

эффективность

Кол-во испытаний [ссыпки]
Средняя частота излечения/ диапазон (%)
Кол-во испытаний [ссылки]
Средняя частота

излечения/

диапазон (%)

12-14 д, 100 мг
3[20,21,24]
84/67-95
1 [24]
81/...
6-7 д, 100 мг
11[ 19,21-26,36,52,54]
80,5/63-91
3 [22,24,36]
75/65-82
3 д, 200 мг
13 [14-16, 19, 22, 23, 31,32, 34, 37,45, 47, 56]
70,5/57-89
4(14-16,22]
79,5/71-89
1 д по 500 мг1
6 [14-18,57]
73/37-79
3(14-16]
65/56-87
1однократная доза.

 

(2) Миконазол. В 1979 г. в рандомизированном мультирежимном исследовании [27] сравнивали различные по продолжительности лечения режимы ежедневного применения 5 г миконазола. Показатели комбинированной и микологической эффективности возрастали по мере увеличения продолжительности лечения до 7 дией, лечение на протяжении более 7 дней не приводило к дальнейшему повышению эффективности. Все показатели комбинированной эффективности миконазола колеблются при лечении на протяжении более 25 дней в пределах от 51 до 88% [24,27-29,30,33,35,38,39,51].

Не опубликовано никаких результатов сравнительных клинических испытаний утвержденного 3-дневного режима применения миконазола. Однако данные, представленные Ortho Pharmaceutical Company (Raritan, NJ), показали отсутствие статистически значимых различий в показателях частоты излечения, полученных при 3-дневном режиме применения 200 мг миконазола в вагинальных свечах (113 из 220, 51%) и при 7-дневном применении влагалищного крема (129 из 220, 59%) (Р=0 12) [82].

(3) Тиоконазол. При клинических испытания применяли разные формы и дозировки препарата. В одном кз опубликованных исследований [32] сравнивали лечебный эффект однократного местного применения 6,5%-ной тиоконазоловой мази с 3-дневным курсом местного применения клотримазола в дозе 200 мг в день. Микологическая эффективность указанных терапевтических режимов составила 59% для тиоконазола 62% для клотримазола.

 

Таблица 6
Интравагинальная терапия острого вульвовагинального кандидоза у небеременных женщин; рекомендованные FDA режимы и цены препаратов
Препарат, форма1
Ежедневная доза/ продолжительность
Цена (USD)2
Бутоконазол, 2% крем:
Фемстат (Syntex) 5 г, 3 дня 17,62
Клотримазол
1% крем (СП)    
Гин-Лотримин (Schering) 5 г, 7 -14 дней 15,96
Мицелекс (Miles)    
Влагалищные таблетки 100 мг    
(СП)    
Гин-Лотримин 1 таблетка, 7 дней 15,96
Мицелекс 2 таблетки, 3 дня 14,71
Влагалищные таблетки 500 1 таблетка, однократная 12,28
мг: Мицелекс доза  
Миконазол
2% крем (СП): Монистат 7

(Ortho)

5 г, 7 дней 15,91
Влагалищные свечи 200 мг: Монистат 3 1 свеча,3 дня 22,20
Влагалищные свечи 100 мг

(СП):

Монистат 7

1 свеча, 7 дней 15,91
Тиоконазол, 6,5% мазь: Вагистат
(Bristol Myers-Squ) 5 г, однокр. применение 23,06
Терконазол
0,4% крем: Теразол 7 (Ortho) 5 г, 7 дней 21,30
0,8% крем: Теразол 3 5 г, 3 дня 21,30
Свечи 80 мг: Теразол 3 1 свеча, 7 дней 21,30
1 Производители препаратов, имеющих торговую марку, указаны в скобках после первого упоминания. СП - имеются в свободной продаже.


2 Средняя розничная цена [83].

 

(4) Бутоконазол. Обнаружено [33-39], что бутоконазол оказался столь же эффективным при лечении ОВВК, как клотримазол или миконазол. Показатели комбинированной и микологической эффективности колебались от 52 до 67% и от 63 до 82% соответственно.

Установленная FDA продолжительность лечения бутоконазолом составляет 3 дня.

(5) Терконазол. В 3 опубликованных клинических испытаниях использовали установленные FDA режимы применения терконазола [29-31]. При применении в течение 7 дней 0,4%-ного крема терконазола он оказался столь же эффективным при лечении ВВК, как миконазол. Показатель эффективности терконазола колебался от 40 до 94%. Показано, что 3-дневное лечение 0,8%-ным и 7-дневное лечение 0,4%-ным кремом терконазола оказывает такой же лечебный эффект, как 3-дневное применение клотримазола (200 мг в день).

(6) Резюме. В таблице 6 суммированы рекомендованные FDA режимы и цены препаратов для местного лечения ОВВК.

Препараты для лечения ВВК включают 5 азолов (в ряде случаев в нескольких лекарственных формах) с широким диапазоном цен для каждого режима. Продолжительность лечения колеблется от 1 до 14 дней и зависит от дозы действующего начала в каждой лекарственной форме.

Оральная терапия острого ВВК у небеременных женщин. В таблице 2 суммированы основные характеристики клинических испытаний пероральных препаратов для лечения ОВВК у небеременных женщин. В таблице 7 суммированы результаты испытаний эффективности 3 пероральных азолов - итраконазола, кетоконазола и флюконазола - при лечении ОВВК.

 

Таблица 7
Микологическая эффективность пероральной терапии острого вупьвовагинального кандидоза у небеменных женщин
Препарат

 

Кол-во испытаний [ссылки] Микологическая эффективность (диапазон, %)

Флюконазол

   4 [44-47]

63-77

Катоконазол

   8 [46,48-54]

53-100

Интраконазол

   4 [55-58]

51-84

 

Эти результаты подтверждают, что пероральная терапия примерно так же эффективна, как местная. Однако оптимальная доза и продолжительность пероральной терапии каждым из этих препаратов еще не установлены. По данным клинических испытаний, продолжительность курса лечения 1-5 дней (в зависимости от лекарственного средства) клинически и микологически эффективна.

Местное лечение острого ВВК у беременных женщин. Установлено, что местное применение противогрибковых препаратов группы имидазола (клотримазол, миконазол и бутоконазол) эффективно для лечения ОВВК у беременных женщин (таблица 3). Терконазол (триазол) был изучен в Европе; показано, что он эффективен и безопасен [67]. Только в 3 клинических испытания были включены женщины в первом триместре беременности [62,68,69]. В клиническом исследовании McNellis с соавт. [62] у беременных женщин, получавших в первом триместре беременности миконазол, не удалось выявить доказательств тератогенности. Системная абсорбция азолов при их местном применении минимальна: 5-16% для терконазола, 5% для бутоконазола [84], 1% для миконазола [85], 3-10% для клотримазола [86] и незначительный процент для тиоконазола [87].

Хотя беременные женщины участвовали во многих испытаниях, не включенных в таблицу 3, в одних они составляли лишь небольшую часть участников исследования, а в других полученные у них результаты не анализировали отдельно. Эффективность нистатина [62,64,65] колебалась от 14 до 53% - показатель значительно более низкий, чем у имидазолов местного применения (клотримазол, миконазол) - от 71 до 84%. Продолжительность местного лечения колебалась от 1 до 15 дней в зависимости от противогрибкового препарата и его дозы. Ни один из азолов не имел преимуществ перед другими.

Пероральное и местное лечение рецидивирующего ВВК у небеременных женщин

Оптимальные режимы лечения РВВК еще не разработаны. Клинические испытания противогрибковых препаратов при лечении РВВК обычно включают оценку эффективности поддерживающей терапии или профилактики; после прекращения такой терапии у значительного числа женщин (50-60%) развиваются рецидивы [6]. Поддерживающая терапия (таблица 4), которая, по опубликованным данным, снижает частоту рецидивов, включает низкие (100 мг) пероральные ежедневные дозы кетоконазола [72], кетоконазол перорально один раз в день в дозе 400 мг в течение 5 дней с момента начала менструаций [72] и клотримазол один раз в месяц интравагинально [73]. Местное лечение клотрима-золом практически не оказывает токсического воздействия, но сопровождается значительно более частыми, чем ежедневные пероральные курсы кетоконазола, рецидивами. В тех случаях, когда внутривлагалищное применение клотримазола один раз в месяц не предотвращает развитие рецидивов, еженедельное внутривлагалищное введение этого препарата может быть эффективным (J D. Sobel, неопубликованные данные)

Хотя было показано, что ежедневное пероральное применение низких доз кетоконазола дает положительный результат [6], ни один другой препарат орального действия не был изучен в этом отношении [7]. Одно плацебо-контролируемое исследование лечебного действия клотримазола при РВВК показало, что этот препарат введении один раз в месяц в дозе 500 мг интравагинально был не более эффективен, чем плацебо рецидивы наблюдали у 53 и 67% участниц исследования соответственно [71]. Однако в другом исследовании тот же режим оказался значительно более эффективным, чем плацебо; рецидивы наблюдали у 30 и 79% соответственно [73]. Проводилось сравнительное применение эффективности еженедельного и ежемесячного применения клотримазола [6]. В одном из исследований перемежающегося режима перорального применения итраконазола (200 мг каждые 2 дня в течении месяца) частота развития рецидивов составила 35% Пероральное применение 150 мг флюконасола один раз в месяц снижает частоту рецидивов, но не на много больше, чем ежедневное применение метоксиназола [88]. В настоящее время испытывается режим еженедельного приема 100 мг флюконазола. Этот режим может быть более перспективным, чем прием кетоконазола, т. к флюконазол менее токсичен, лучше проникает во влагалищный секрет имеет более длительный период полураспада во влагалище и лучше переносится больными (J.D. Sobel,

неопубликованные данные). Лечение обострений РВВК обычно проводится также как лечение острых первичных эпизодов болезни.

Тем не менее Sobel использовал в таких случаях 14-дневный курс кетоконазола (по 400 мг в день) или однократное еженедельное введение влагалищных свечей, содержащих 500 мг клотримазола, в течение 2 нед [71, 72]. В некоторых случаях РВВК для достижения излечения или стойкой ремиссии перед началом систематического курса может потребоваться применение пролонгированной (приблизительно 14 дней) начальной терапии [89].

Лечение ВВК у женщин с ВИЧ-инфекцией

Никаких исследований по оценке лечебных режимов у ВИЧ-инфицированных женщин с РВВК еще не опубликовано.

Токсичность препаратов, использующихся для лечения ВВК

Препараты для местного применения обычно обладают минимальными системными побочными эффектами. Сообщалось, что головные боли и/или желудочно-кишечные спазмы возникают в 0,2% случаев. Однако в одном исслледовании по оценке терконазола частота системных побочных реакций составила 10% [29]; авторы не проводили специальных исследований, были ли эти реакции вызваны именно лекарственным препаратом. В 0,9-6% случаев при местном применении противогрибковых средств наблюдалось жжение, дискомфорт и зуд.

Применение оральных препаратов для лечения ОВВК может вызывать появление желудочно-кишечных симптомов (рвота, дискомфорт в брюшной полости) и головных болей. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта отмечены менее чем в 5-12,5% случаев при лечении флюконазолом [44,45, 47], менее чем в 6% случаев при лечении итраконазолом [55] и у 10% больных, лечившихся кетоконазолом [1]. В редких случаях применение азолов сопровождалось повышением уровня ферментов печени (аланин- и аспартатаминотрансфераз). У одного из 10000-15000 пациентов, получавших лечение кетоконазолом, развивалась вторичная гепатотоксическая реакция как проявление идиосинкразии. Клинически важные взаимодействия могут наблюдаться в организме пациента при перораль-ном применении азолов в сочетании с другими препаратами, в частности, терфенадином, рифампином, азтемизолом, фенитоином, циклоспорином, кумариноподоб-ными препаратами и пероральными средствами, используемыми для лечения гипогликемии.

Альтернативные режимы лечения ВВК

Обсуждаются многочисленные нетрадиционные методы лечения ВВК. Клинические испытания по оценке этих методов обычно проводятся на небольшом количестве больных или не включают адекватные контрольные группы. К таким альтернативным методам лечения относится применение йогурта, содержащего Lactobacillus spp. [90], пероральный прием капсул, содержащих рибосомы Candida albicans серотипов а и b (как попытка стимулировать иммунитет [91]), использование Депо-Провера (Upjohn, Kalamazoo, Ml) [92]. Применение каждого из перечисленных выше методов лечения при РВВК дает значительное клиническое улучшение; однако все эти режимы оценивались либо только в предварительных, либо в пилотных исследованиях у женщин с РВВК.

Обсуждение

Различия в популяционном составе изученных больных, в тяжести болезни, продолжительноти периода отдаленных наблюдений и в определении вариантов исхода заболевания ограничивают сравнение результатов клинических испытаний лечебных режимов при остром и рецидивирующем ВВК. Для того, чтобы получить возможность сравнивать эти клинические испытания, мы определили специфические критерии включения и параметры исходов заболевания, аналогичные тем, которые используются в методических руководствах, разработанных совместно FDA и Американским обществом инфекционистов [93].

При острых эпизодах ВВК препараты местного применения следует считать лекарственными средствами 1-го этапа терапии. При ОВВК у небеременных женщин клинически и микологически эффективны различные противогрибковые препараты (в том числе некоторые формы для местного применения). Нистатин не следует использовать как препарат 1-го этапа, т. к. его необходимо применять в течение 14 дней( дольше, чем при использовании азолов) и он обладает меньшей клинической и микологической эффективностью. При легких и неосложненных формах ВВК наиболее подходящим режимом может быть однократное внутривлагалищное введение 500 мг клотримазола. При использовании препаратов местного действия наиболее рациональным является однократное применение относительно высоких доз. Обоснованием для использования местных препаратов в однократных высоких дозировках является то, что этот режим столь же эффективен, как и стандартный, более продолжительный режим и, кроме того, лучше переносится больными. Однако кроме дозы и продолжительности лечения на общую эффективность определенного режима лечения могут влиять и другие факторы, в частности, некоторые характеристики больной и специфические особенности фармакокинетики активных компонентов применяемого препарата.

Клотримазол и миконазол имеются в свободной продаже в различных лекарственных формах и дозировках. Положительной стороной свободной продажи противогрибковых препаратов является то, что больные не должны платить за визиты к врачу. Однако, если женщина поставили себе диагноз неправильно, применение адекватного лечения будет задержано [7,13]. В таких случаях степень достоверности самодиагностики практически нельзя установить. Оказывается, что она несколько выше у женщин с РВВК, у которых симптомы обострения ВВК развиваются на фоне приема антибиотиков. При таких обстоятельствах женщина может самостоятельно решить вопрос о приеме в лечебных или профилактических целях имеющихся в продаже противогрибковых средств. Рекомендации по лечебным режимам в таких случаях малочисленны [94]. Другая проблема заключается в том, что при самолечении имеющимися в свободной продаже препаратами могут остаться незамеченными или нераспознанными реакции гиперчувствительности на указанные препараты [84]. Больные лучше воспринимают и переносят лечение пероральными препаратами, чем препаратами местного действия [44,45,95,96]. Несомненным преимуществом пероральной терапии является то, что она дает такой же высокий процент излечения, как местная терапия; но при ней не наблюдается неприятных местных ощущений и (в некоторых случаях) она требует применения только одной или двух доз препарата. Однако, прежде чем назначать пероральные препараты, необходимо оценить потенциальный риск системных побочных реакций.

Клиническая оценка продолжает играть важную роль в лечении ВВК. Факторы, которые могут оказывать влияние на выбор клиницистом наиболее подходящего лечебного режима, включают тяжесть признаков и симптомов заболевания, продолжительность текущего эпизода обострения болезни, анамнестические данные больной о ВВК (или его отсутствии), предпочтение того или иного лекарственного средства, согласие на его применение и, в связи с последними данными о наличии у ВИЧ-инфицированных больных устойчивых к флюконазолу штаммов С. albicans, вероятность того, что вызвавшие заболевание дрожжеподобные грибы окажутся устойчивыми к данному препарату. Наиболее желательная в данном случае форма препарата может влиять на его выбор врачом. Для женщин с тяжелым вульвитом крем может быть более предпочтителен, чем свечи или пероральный препарат. Лекарственный препарат перорального применения уменьшает симптоматику заболевания медленнее, чем местные средства [32,84].

Хотя в настоящее время нет прямых доказательств тератогенности противогрибковых препаратов, потенциальная возможность такого воздействия делает местную терапию более предпочтительной для беременных женщин с ВВК. Продолжительность местного лечения у беременных женщин должна быть большей, чем рекомендуется для небеременных, так как у них наблюдается более высокая частота рецидивов.

Оптимальные лечебные режимы для РВВК еще не установлены. Доказано, что ежедневное применение низких оральных доз кетоконазола (100 мг в день) эффективно только до тех пор, пока продолжается лечение. В одном несравнительном исследовании было показано, что применение итраконазола не сопровождалось ни клиническим, ни микологическим эффектом, однако препарат назначали в этом исследовании только в течение 2 дней в месяц вместо того, чтобы применять его ежедневно. Два других испытания месячного лечения 500 мг клотримазола дали разноречивые результаты. Однако еженедельное местное применение клотримазола было так же эффективно, как и пероральное лечение. Кроме того, отмечается, что лечение бессимптомных половых партнеров не приводило к снижению частоты рецидивов ВВК. Роль терапии в ликвидации желудочно-кишечного резервуара дрожжеподобных грибов чрезвычайно противоречива и во многом остается умозрительной. Механизм, с помощью которого поддерживающая пероральная терапия кетоконазолом или флюконазолом приводит к уменьшению частоты развития рецидивов, неясен и может быть обусловлен скорее подавлением влагалищной микрофлоры, чем элиминацией желудочно-кишечного резервуара грибов Местная супрессия грибковой флоры желудочно-кишечного тракта с помощью орального нистатина неэффективна в предотвращении РВВК.

В процессе терапии орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных лиц от них были выделены устойчивые к флкжоназолу штаммы дрожжеподобных грибов [97] Эта лекарственная устойчивость может быть обусловлена продолжительным или прерывистым применением флюконазола. Теоретически, широкое или необоснованное применение свободно продающихся противогрибковых препаратов может привести к появлению лекарственной устойчивости дрожжеподобных грибов р. Candida. Устойчивость к местным препараратам еще не доказана; тем не менее, устойчивость к флюконазолу вызывает большое беспокойство.

Оптимальные режимы лечения ВВК у ВИЧ-инфицированных женщин остаются неустановленными. Местные противогрибковые препараты оказались клинически и микологически эффективными при лечении ОВВК у этой категории больных; однако частота рецидивов была высокой. Пока не появится новая информация, самым оптимальным является, по всей вероятности, подход к ВВК (острому или рецидивирующему) у ВИЧ-инфицированных женщин как к трудной клинической проблеме и применение тех же режимов лечения, которые используются у женщин, не инфицированных ВИЧ. Настоятельно необходимы тщательно спланированные исследования по эпидемиологии острого и рецидивирующего ВВК у ВИЧ-инфицированных женщин. В качестве специальных вопросов эти исследования должны включать определение заболеваемости, оценку возможных корреляций ВВК с количеством CD4+, оценку различных лечебных режимов (пероральной и местной терапии) и профилактики.

_______________________________

(1)Treatment Options for Vulvovaginal Candidiasis. S. E. Reef, W. C. Levine, M. M. McNeil, S. Fisher-Hoch, S. D. Holmberg, A. Duerr, D. Smith, J. D. Sobel, R. W. Pinner. Maibtop E61. Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Road, Northeast, Atlanta, Georgia 30333. Clinical Infectious Diseases 1995; 20(Suppl 1):S80-90.

К оглавнению журнала "О ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ" ╧5 1996 г.

Отзывы, раздел: Журнал о заболеваниях передаваемых половым путем ╧5 1996 г.:

Ваше имя:
Отзыв:
Разрешено использование тэгов:
<b>жирный текст</b>
<i>курсив</i>
<a href="http://site.ru">ссылка</a>