ЗППП - заболевания передающиеся половым путем
Поиск лекарств : Аптеки Москвы|Каталог
ЗППП Журнал о заболеваниях передаваемых половым путем ╧3 1996 г.
Сопутствующие заболевания

Несвоевременное лечение ЗППП способствует появлению сопутствующих заболеваний...

Форум ЗППП

Общение без последствий...

История читателя

Как я узнал о своей болезни...

Архив жирнала ЗППП

Полный архив журнала ЗППП на нашем сайте www.ozppp.ru
Материалы для специалистов: журнал ЗППП

ЖУРНАЛ О ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ ╧3 1996 г.

Оригинальные статьи

Размышления о бензатин бензилпенициллине

В.А. Аковбян, Л.Д. Федорова
ЦНИКВИ МЗиМП РФ, Москва
Представлена история лечения сифилиса различными препаратами пеницилина в СССР. Особое внимание уделено бициллину-1.

Блистательный успех пенициллина в лечении больных сифилисом [31] на какое-то время заслонил один из главных недостатков нового метода -необходимость пребывания больного в стационаре из-за регулярных и многократных инъекций водорастворимого пенициллина в течение длительного времени. Фактически, это означало отрыв полноценных в физическом отношении людей от трудовой активности, значительный социальный и моральный ущерб для семьи и родственников больного.

Необходимость создания пролонгированных препаратов пенициллина была совершенно очевидна. Так, в 1947 г. была синтезирована новокаиновая соль пенициллина (прокаин пенициллин), которая вводилась по 600000 ЕД 2 раза в день [29,30], а несколько позже удалось соединить прокаин пенициллин в масляном геле с алюминием моностеаратом - ПАМ [37], который вводился 1 раз в 4-5 дней [36]. Недостатком ПАМ являлось то, что поступление пенициллина из депо в кровь происходило неравномерно, что отражалось на колебаниях его концентрации. Поиск носителя пенициллина продолжался, и в 1951 г. группой американских исследователей (Scabo, Edwards, Bruce) была синтезирована N, N'-дибензилэтилендиами-новая соль пенициллина, названная бициллином-1 [34]. Впоследствии выяснилось, что выбор носителя оказался весьма удачным, так как дибензилэтилендиамин является не просто инертным веществом, но и обладает антиаллергическими (антигистаминными) свойствами, что имеет определенное значение для лиц с повышенной чувствительностью к пенициллину [10].

Вообще, изучение побочного действия пенициллина у 27 673 больных показало, что побочные реакции составили не более 6,6% в виде уртикарий, пятнисто-папулезных высыпаний, расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Доля же анафилаксии составляла всего 0,4% [33].

Побочные реакции бициллинов регистрируется еще в меньшей степени, что непосредственно связывают с присутствием дибензилэтилендиамина [21].

Вслед за американцами синтез бициллина-1 был произведен в СССР группой ленинградских (И.С. Иоффе, Ф.К. Сухомлинов, 1954) и московских (З.В. Ермольева с сотр., 1955) ученых. Обе группы исследователей практически сделали это одновременно и независимо друг от друга, тем не менее, по вопросу о приоритете открытия каждый из коллективов придерживался своего мнения, прямо противоположного мнению оппонентов. Сама З.В. Ермольева (1956) описывает эту историю так. "В апреле 1955 г. нами было доложено о получении и результатах изучения N, N'-дибензилэтилендиаминовой соли пенициллина, которая в настоящее время поступила в клинику под названием бициллин. Несколько позже, в сентябре 1955 года, мы имели возможность познакомиться с работами Г.Е. Владимирова, А.Н. Климова, И.С. Иоффе и других, которые также описали соль пенициллина N, N'-дибензилэтилендиаминов.

В 1956 г. отечественный бициллин-1 поступил для широких (как мы теперь говорим - многоцентровых) исследований в 22 научных центра - Москву, Тверь, Ташкент, Свердловск, Горький, Баку и др. Методика лечения заключалась во введении бициллина-1 в дозе 4,8-5,0 млн ЕД 1 раз в месяц (курс лечения). При первичном серонегативном сифилисе назначали 1 курс лечения, при серопозитивном, вторичном свежем - 3 курса, при вторичном рецидивном - 5 курсов.

Анализируя результаты наблюдений за 1713 больными М.А. Розентул (1959) обратил внимание на то, что у всех пациентов с заразными формами сифилиса наблюдалась бурная реакция обострения Яриша-Герксгеймера после введения препарата, проявляющаяся в повышении температуры тела до 39,0-40,0° С и продолжающаяся от 30 часов до 3-4 суток. Повышение температуры сопровождалось сильным ознобом, головной болью, общей слабостью. Подъем температуры до 37,2-37,6° С в течение 10-12 часов наблюдался даже у части больных скрытым сифилисом. Более того, у многих пациентов температура поднималась до 37,5-38,0° С в течение 1-2 суток и после повторных введений бициллина-1. Эти данные свидетельствуют о том, что первые партии отечественного бициллина-1 обладали выраженными пирогенными свойствами.

Тем не менее, клинические результаты были благоприятными. Негативация серореакций у больных первичным серопозитивным и вторичным свежим сифилисом наступала после 3 курсов лечения (т.е. через 3 месяца после начала лечения). Из 3 больных рецидивным сифилисом у 2 негативация наблюдалась после 5 курсов, а у 1 реакция осталась положительной [1].

Разрешение шанкров, розеолезно-папулезной сыпи происходило в те же сроки, что и при лечении водорастворимым пенициллином, а негативация серореакций у 65% больных заразными формами сифилиса наступала после 3 курсов лечения [18]. Более подробно об этом пишут Г.Х. Хачатурьян и соавт. [24]. По их данным, у пациентов с первичным серопозитивным сифилисом негативация серореакций наступала через 11, вторичным свежим - через 12 недель. При вторичном рецидивном сифилисе у 2/3 больных серореакций негативировались в сроки от 15 до 25 недель, а у 1/ 3 и через 30 недель оставались слабо положительными [24].

С годами технология изготовления бициллина-1 улучшилась, в результате чего он стал апирогенным. Однако вместо углубления и продолжения изучения технологически более совершенных серий бициллина-1 отечественные исследователи все меньше использовали его в чистом виде, переключив свои интересы на изучение так называемых многокомпонентных антибиотиков (бициллинов-3,4,5), содержащих помимо бициллина-1 (дибензилэтилендиаминовая соль) еще новокаиновую и натриевую (калиевую) соли пенициллина.

Внешне идея использования многокомпонентных антибиотиков для лечения сифилиса казалась привлекательной: обладая различной степенью диссоциации, компоненты смеси обеспечивают более высокую (пиковую) начальную и более длительную концентрацию пенициллина в крови за счет постепенного его поступления из депо. Однако создание пиковой концентрации антибактериального препарата в крови больного оправдано при тех инфекционных заболеваниях, возбудители которых имеют короткий жизненнный цикл (6-8 часов). Для бледной спирохеты, имеющей цикл размножения 33 часа, необходимо поддержание в крови больного трепонемоцидной концентрации препарата длительное время, как полагают, в течение не менее 10 циклов, т.е. 14 суток [12].

Американские исследователи, поначалу также увлекшиеся многокомпонентными антибиотиками (пенидюраль и др.), в дальнейшем поняли преимущества бициллина-1, и в конечном итоге остановились только на нем как препарате выбора при лечении больных сифилисом.

У всех, кто знакомится с историей развития лечения сифилиса в нашей стране, невольно возникает вопрос о том, почему, получив эффективный дюрантный препарат пенициллина (бензатин бензилпенициллин) вскоре после американцев, российская венерология избрала "свой" путь, используя водорастворимый пенициллин, соли тяжелых металлов и многокомпонентные дюрантные пенициллины. Причем, водорастворимый пенициллин все время оставался препаратом выбора, "приковывая" больных к койке (достаточно вспомнить правило "первого курса").

В качестве возможных причин отстаивания "собственного" пути можно указать на отсутствие до недавнего времени методов исследования фармакокинетики антибактериальных препаратов, позволяющих определить продолжительность их сохранения в организме и пути выведения. Можно было бы также сослаться на положительный опыт применения солей тяжелых металлов для лечения больных сифилисом в Германии, правда, не в таких широких масштабах, а лишь по определенным показаниям. Можно было бы также полагать, что отсутствие широкого общения с иностранными учеными затрудняло передачу их опыта лечения больных сифилисом препаратами бензатин бензилпенициллина. Однако факты говорят о другом. В 1957 г., представляя (в дискуссионном порядке) первые результаты лечения больных сифилисом дюрантным препаратом пенициллина - экмоновоциллином - на заседании Московского научного общества дерматологов и венерологов, профессор М.А. Розентул заявил: "Мы не можем игнорировать опыт зарубежных стран, в которых широко применяются новые дюрантные препараты пенициллина, но мы не желаем слепо следовать американским рекомендациям применять 1-2 инъекции бициллина для лечения свежих форм сифилиса. Надо руководствоваться не столько литературными данными, сколько личным опытом" (выделено нами) [19]. И вот уже получен личный опыт лечения 1713 больных отечественным бициллином-1, и, по выражению М.А. Розентула, "ближайшие результаты лечения больных заразными формами сифилиса признаны вполне благоприятными" [20], однако ни тогда, ни потом никаких изменений в существующие (причем обязательные к исполнению) методы лечения сифилиса внесено не было.

Приведенные исторические данные совершенно однозначно свидетельствуют о том, что наши ведущие специалисты-венерологи и сифилидологи были прекрасно информированы о происходящем на Западе и уже сами могли лично убедиться в преимуществах лечения больных сифилисом бензатин бензилпенициллином. Однако идеологизация венерологической науки в те времена была столь велика, что любые попытки реформирования установленных канонов могли негативно отразиться на карьере "реформатора". Сама мысль о "столь легкой расплате" (имеется в виду 1-2 инъекции антибиотика) за "преступление перед обществом" (аморальное поведение) не только не допускалось, но даже не обсуждалась [3]. Наверное, это первый в истории медицины пример, когда современные достижения медицинской науки сознательно не применялись в угоду идеологическим догмам. Ущерб, нанесенный больным сифилисом, на протяжении более чем 30 лет не исчерпывался только экономическими издержками, но он еще более усугублялся в результате введения в организм больных весьма токсичных солей тяжелых металлов и огромных доз антибиотиков. Можно только предполагать, сколько десятков тысяч больных приобрели в результате этого синдром Karen Blixen* [38], который конечно же у нас не диагностировался. Думается, что этот "уникальный" общественно-медицинский феномен еще ждет своего серьезного исследователя.

И все-таки постепенно эволюция в лечении сифилиса происходила и в нашей стране: из лечебного арсенала были изъяты препараты тяжелых металлов, постепенно сократились сроки лечения и дозы вводимых препаратов, что позволило перевести часть больных на амбулаторное лечение [4,5,6,7,11,12].

Тем не менее, доступ к современным высокотехнологичным бензатин бензилпенициллинам практическая венерология России получила лишь в 1990 г. Говоря о высокотехнологичных бензатин бензилпенициллинах, мы имеем прежде всего в виду силу связи молекул пенициллина с носителем - этилендиамином. У современных бензатин бензилпенициллинов эта связь достаточно прочная, тогда как у отечественного бициллина-1 слабая. Сила связи имеет непосредственное отношение к скорости распада препарата и поступления пенициллина в кровь. Наши исследования [14] подтвердили это, показав, что однократное введение экстенциллина в дозе 2,4 млн ЕД сопровождается сохранением трепонемоцидной концентрации пенициллина (не менее 30 нг/мл) в крови больных в течение 21-23 суток, тогда как после введения той же дозы отечественного бициллина-1 - не более 7 суток [15].

На основании данных фармакокинетики нами была предложена методика лечения больных сифилисом бензатин бензилпенициллином (экстенциллином) [16], которая заключалась в следующем: больным первичным серонегативным сифилисом препарат вводился однократно в дозе 2,4 млн ЕД; больным первичным серопозитивным, вторичным свежим и рецидивным сифилисом двухкратно в той же дозе с интервалом в 1 неделю.

Из 350 больных ранними манифестными формами сифилиса, наблюдающихся в течение 3 лет ни у одного не выявлено клинического или серологического рецидивов [17,23].

В настоящее время появилось достаточно публикаций, свидетельствующих о высокой эффективности различных безантин бензилпенициллинов при лечении заразных форм сифилиса [2,8,9,17,22,25].

Однако появились и первые тревожные сигналы. Речь прежде всего идет о весьма вольном отношении к назначаемым дозировкам бензатин бензилпенициллина - от 1 до 6 инъекций по 2,4 млн ЕД при всех клинических формах. Для того, чтобы понять очевидную нецелесообразность подобного творчества, достаточно разобрать данные таблицы, в которой сведены результаты лечения больных различными дозами бензатин бензилпенициллина (Таблица 1).

 

Таблица 1
Зависимость степени негативации серологических реакций от проведенного лечения
 
Количество инъекций ББП*

по 2,4 млн ЕД

Источник
Негативация PCK с кардиолипиновым и трепонемным АГ в течение года (%)
I сифилис
II сифилис
1
Инструкции ВОЗ и Центров по контролю заболеваний (CDC, США). A. Sekkatetal, 1983 [32,35]
91,5
88,5
2
Инструкция МЗиМП РФ. А.А. Машкиллейсон и соавт., 1994, В.А. Аковбян и соавт., 1995, N. Fiumara, 1983 [13,16,28]
100,0
97,0
4
Flichman et al, 1995 [27]
83,0
59,0
* ББП - бензатин бензилпенициллин

 

Из представленных данных видно, что один из основных критериев излеченности сифилиса - степень негативации серологических реакций - не связан напрямую с дозой вводимого антибиотика. Об этом же свидетельствует и анализ сроков эволюции клинических проявлений заболевания. В одном из сообщений А.Д. Юцковского и Е.В. Миловидовой [26], говорится, что у одного матроса, находившегося в условиях дальнего плавания и получившего по поводу первичного серопозитивного сифилиса 232 млн ЕД водорастворимого пенициллина и 21,0 мл биохинола в течение 30 дней, эпителизация шанкра наступила на 15-й день. Это говорит о том, что при прочих равных условиях (диагноз, давность заболевания, пол, возраст больного и т. д.) исход лечения зависит не только от дозы препарата, а будет определяться индивидуальными особенностями организма больного. Это положение носит значительно более широкий характер, чем представляется сначала, и может быть отнесено к основному правилу терапии инфекционных заболеваний и в том числе передаваемых половым путем.

Отработанные на огромном материале (стандартные) методики лечения заразных форм сифилиса дают гарантированное клинико-серологическое выздоровление у 96-98% больных, поэтому произвольное увеличение дозировок ничего, кроме вреда, вызванного дополнительной дозой антибиотика, больному не даст.

Другая неблагоприятная тенденция заключается в том, что бензатин бензилпенициллин назначается больным сифилисом в сочетании с другими препаратами (витаминами, антиоксидантами, ферментами), а также физическими методами лечения (лазером и т. п.). Бесполезность подобных комбинаций очевидна, ибо она нарушает принцип монотерапии инфекционного заболевания и принцип экологической фармакотерапии (т. е. назначение только того, что непосредственно помогает). Следует признать, что принципы "комплексной терапии" были реальным порождением отечественной медицины; они формировались совершенно без учета взаимодействия назначаемых препаратов (не только химического, но и фарма-кодинамического).

Сочетание бензатин бензилпенициллина с другими терапевтическими препаратами должно носить сугубо индивидуальный (целесообразный), но не массовый характер.

Что касается отечественного бициллина-1, то качество его несколько отличается от импортных бициллинов только в смысле химической стойкости после введения. Поэтому периодичность его введения должна быть иной -1 раз в 5 дней [9]. Общий же результат лечения вполне сопоставим с высокотехнологичными антибиотиками. В настоящее время только отсутствие средств сдерживает наши заводы-производители от перехода на новые технологии изготовления высококачественного бициллина-1. Думается, чти решение этого вопроса - дело времени и мы, хотя и с опозданием на несколько десятков лет, получим свой российский бензатин бензилпенициллин, отвечающий общепринятым международным стандартам.

 

Литература

1. Аковбян АА, Бруксон АА. Лечение больных сифилисом бициплином-1. Вестн дерматол 1959; 5:46-50.

2. Аковбян ВА, Кубанова АА, Шахтмейстер ИЯ и соавт. Экстенциллин в лечении больных ранними формами сифилиса. Вестн дерматол 1995; 3:50-52.

3. Аковбян ВА, Прохоренков ВИ. Болезни, передаваемые половым путем: уроки прошлого и взгляд в будущее. Вестн дерматол 1995; 3:16-19.

4. Бабаянц PC, Новоселов ВС. Опыт однокурсового лечения больных сифилисом. В сб.: VII Всесоюзный съезд дермато-венерологов. Тезисы докладов. М, 1979:154-155.

5. Борисенко КК, Беднова ВН, Лосева ОК и соавт. Совершенствование методов лечения больных сифилисом с учетом определения концентрации антибиотиков в сыворотке крови и спинно-моз-говой жидкости. В сб.: Диагностика, терапия и профилактика заболеваний, передающихся половым путем. Свердловск, 1968:129-136.

6. Борисенко КК, Беднова ВН, Назарова АЮ. Пути повышения эффективности лечения больных сифилисом. Вестн дерматол 1988; 6:68-70.

7. Борисенко КК, Лосева ОК, Назарова АЮ. Эффективность лечения больных вторичным рецидивным и ранним скрытым сифилисом по новому укороченному методу. Вестн дерматол 1989; 12:32-27.

8. Борисенко КК, Берлин СИ, Зудин БИ. Тардоциплин в лечении больных сифилисом. В сб.: Диагностика и терапия дерматозов и некоторых заболеваний, передающихся половым путем. М, 1994:5.

9. Борисенко КК, Чистякова ТВ, Чиханатова АГ. Ближайшие результаты метода лечения больных ранними формами сифилиса бициплином-1. В сб.: VII Всероссийский съезд дерматовенерологов. Тезисы докладов. Казань, 1996, в печати.

10. Ермольева З.В., Лазарева Е.Н., Березина Е.К. и др. Бициллин (Ы,Ы'-дибензилэтипендиаминовая соль пенициллина). Антибиотики 1956; 1:37-41.

11. Зенин БА, Пустыльник ЕН. Лечение активного сифилиса бициллином-3 и его влияние на организм. В сб.: Труды I Всероссийского съезда дермато-венерологов. М, 1962:303-307.

12. Зенин БА. Теоретическое обоснование лечения больных ранним сифилисом водорастворимыми солями пенициллина в течение 16 дней. В сб.: Клиника, патогенез, лечение и профилактика сифилиса. Горький, 1983:71-81.

13. Информационное письмо от 01.12.95 г. ╧ 2516/ 3199 95-27. Дополнение к методическим рекомендациям "Лечение и профилактика сифилиса". МЗиМП РФ, 1993.

14. Кубанова АА, Фомина ИП, Кулешов СЕ и соавт. Концентрация пенициллина в сыворотке крови после однократного введения экстенциллина -бензатин бензилпенициллина G. В сб.: Актуальные проблемы дерматологии и венерологии. Екатеринбург, 1994:45-46.

15. Кубанова АА, Кулешов СЕ, Аковбян ВА и соавт. Концентрация пенициллина в крови после однократного введения отечественного бензатин бензилпенициллина - бициллина-1. В сб.: Диагностика и терапия дерматозов и некоторых заболеваний, передающихся половым путем. М, 1994:24-25.

16. Машкиллейсон АЛ, Кубанова АА, Шахтмейстер ИЯ и соавт. Временная инструкция (регламент) по лечению больных ранними формами сифилиса экс-тенциллином (бензатин пенициллином G). Вестн дерматол, 1994; 4:50-51.

17. Машкиллейсон АЛ, Кутин С А, Гомберг МА и соавт. Амбулаторное лечение экстенциллином больных ранними формами сифилиса. Вестн дерматол, 1994; 4:25-28.

18. Плотко ГФ, Капралов ИК. Бициллин в терапии сифилиса. В сб.: Материалы годичной научной сессии Свердловского кожвенинститута. Свердловск, 1959:32-33.

19. Протоколы Московского научного общества дерматологов и венерологов за 1957 г. М, 1958:80.

20. Розентул МА. Современное лечение заразных форм сифилиса. Вестн дерматол 1959;*5:40-45.

21. Сторожев И А, Эйдельштейн СИ, Быкова МА. Фар-макокинетическая оценка бициллина. Антибиотики 1956; 1(2):29-32.

22. Федорова ЛД. Эффективность лечения больных манифестными формами сифилиса препаратами бензатин бензилпенициллина G. В сб.: Актуальные вопросы дерматовенерологии. Астрахань-Москва, 1995:137-139.

23. Федорова ЛД. Лечение больных ранними манифестными формами сифилиса бензатин бензил-пенициллином (экстенциллином). Автореф. канд. дисс, М, 1996:16.

24. Хачатурьян ГХ, Орлова КЕ, Овсянникова ИД. Предварительные данные о лечении некоторых форм сифилиса бициллином. Вестн дерматол 1959; 5:54-58.

25. Шахтмейстер ИЯ, Кубанова АА, Аковбян В.А и соавт. Ретарпен в терапии свежих форм сифилиса. В сб.: 2-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 10-15 апреля 1995. М, 1995:171. ч

26. Юцковский АД, Миловадова ЕВ. К вопросу оказания помощи больным венерическими заболеваниями в условиях морского плавания. Вестник дерматол 1996, в печати.

27. Flichman JC, Moscoff A, Parisi ЕА, Caseo RH. Early syphilis. Definitive criteria for cure (DCC). In: II th meeting of the International society for STD Research, New Orleans, 1955:87.

28. Fiumara NJ. Standarts for treatment of primary and secondary syphilis. AM Fam Phisician 1983; 27(2):185-188.

29. Herzeli WE, Hishole DR, Hellman PR. Procaine penicillin G (duracillin): new salt of penicillin which prolonge action of penicillin. Proc Staff Meet Mayo clin 1947; 22:567-570.

30. Hobby CL, Brown E, Patelski RA. Biological activity of crystalline procaine penicillin in vitro and in vivo. Proc Soc Exptl Biol Med 1948; 67:6-14.

31. Mahoney EM, Arnold RS, Harris A. Penicillin treatment of early syphilis. Am J Pabl Health 1943; 33(12):1387-1391.

32. Management of patients with sexually transmitted diseases. Report of a WHO Study Group, Geneva, 1991.

33. PirozziDJ. Syphilis and penicillin. Ann Intern Med 1973; 9:447-448.

34. Scabo IL, Edwards CR, Bruce WF. N,N-dibenzylethy-lenediamlne penicillin: preparations and properties. Antibiot Chemother 1951; 1(7):499-503.

35. SekkatA, Ait-Bennasser Ml, Benhayonne TS, Derdabi D et al. Serological cardlolipid development of early syphilis treated with a single injection of benzathine-peniclllin of2.400.000 IU. Ann Dermatol Venereol 1983; 110(10):835-838.

36. Smith CA, O'Brien JF, Simpson WG, Harb FW. Treatment of early syphilis with injections of benzathine penicillin G. Am J Syph 1954; 38(2): 136-142.

37. TompsettRR, Shults A, Medermett W. Relation of protein binding to pharmacology and antibacterial activity of penicillin X, G, dihydro F and K. J Bacteriol 1947; 52:591-595.

38. Weismann K. Neurosyphilis or chronic heavy metal poisoning: Karen Blixen's lifelong disease. STD 1995; 23(3):137-144.

 

About benzatin benzylpenicillin
V.A. Akovbjan, L.D. Fyodorova Moscow

 

The history of the treatment of syphilis with the different preparations of penicillin especially bicillin-1.
К оглавнению журнала "О ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ" ╧3 1996 г.

Отзывы, раздел: Журнал о заболеваниях передаваемых половым путем ╧3 1996 г.:

Ваше имя:
Отзыв:
Разрешено использование тэгов:
<b>жирный текст</b>
<i>курсив</i>
<a href="http://site.ru">ссылка</a>